La sorveglianza delle vaccinazioni in età 5-16 anni, il rapporto Aifa

Livorno 16 febbraio 2022

Aifa, il rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini anti-COVID-19  – Periodo dal 27/12/2020 al 26/12/2021

Una breve sintesi dei dati del rapporto

Al 26 dicembre 2021 sono state inserite complessivamente nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza 117.920 segnalazioni di sospetto evento avverso successivo alla vaccinazione su un totale di 108.530.987 dosi di vaccino, con un tasso di segnalazione di 109 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal vaccino e dalla dose.

Le segnalazioni riguardano soprattutto Comirnaty (68%), che è stato
il vaccino più utilizzato e solo in minor misura Vaxzevria (19,8%), Spikevax (10,8%) e vaccino COVID19 Janssen (1,4%).

L’83,7% (n. 98.717) delle segnalazioni inserite è riferita a eventi non gravi,
con un tasso di segnalazione pari a 91/100.000 dosi somministrate, e il 16,2%
(n. 19.055) a eventi avversi gravi, con un tasso di 17,6 eventi gravi ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose somministrata e dal possibile ruolo causale della vaccinazione.

Per tutti i vaccini gli eventi avversi più segnalati sono stati febbre, stanchezza,
cefalea, dolori muscolari/articolari, dolore in sede di iniezione, brividi e nausea. Gli eventi riportati sono perlopiù non gravi e già risolti al momento della segnalazione. Fino ad un 64% di effetti indesiderati è stato rilevato nel gruppo placebo degli studi clinici ed è riferibile al cosiddetto effetto nocebo

Il tasso di segnalazione dopo terza dose è di 21,7 segnalazioni ogni 100.000
somministrazioni, inferiore a quanto osservato per le dosi del ciclo primario

La maggior parte delle segnalazioni dopo vaccinazione eterologa sono relative alla somministrazione di un vaccino a mRNA dopo prima somministrazione di un vaccino a vettore adenovirale, sono per la maggior parte non gravi e presentano le stesse caratteristiche del resto delle segnalazioni.

La vaccinazione per COVID19 è indicata sia in gravidanza sia in allattamento
e non emergono particolari problemi di sicurezza dai dati di farmacovigilanza e di studi ad hoc in questa popolazione. Non vi sono evidenze che suggeriscano che i vaccini antiCOVID19 possano influenzare negativamente la fertilità in entrambi i sessi

Nella popolazione pediatrica gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono febbre, cefalea, stanchezza e vomito; il 69% delle reazioni nella popolazione pediatrica si sono risolte completamente o erano in miglioramento al momento della segnalazione. I tassi di segnalazione nella fascia d’età 5-11 sono preliminari e al momento non emergono particolari problemi di sicurezza

Gli approfondimenti sugli eventi di particolare interesse come anafilassi,
sindrome di GuillainBarré, miocarditi/pericarditi, paralisi di Bell e trombosi
trombocitopenica confermano i dati di sicurezza valutati a livello europeo

I dati elaborati e descritti in questo report devono essere considerati come descrittivi di un processo dinamico in continua evoluzione

LA SORVEGLIANZA DELLE VACCINAZIONI IN ETÀ PEDIATRICA

A cura dei CRFV e Prevenzioni di Emilia-Romagna e P.A. di Trento

La diffusione della variante Delta prima e della Omicron attualmente, ha cambiato i parametri biologici del virus SarS-CoV-2, rendendo la sua diffusione più veloce e la sua contagiosità più elevata.

Per questo motivo, le Agenzie regolatorie di tutto il mondo hanno esteso l’autorizzazione del vaccino anti-COVID-19 anche a bambini tra i 5 e gli 11 anni, oltre ad aver già autorizzato e promosso la vaccinazione anche nella fascia di età tra i 12 e i 15 anni.

Diverse società scientifiche pediatriche, sia italiane che internazionali, raccomandano caldamente la vaccinazione anti-COVID-19 nei bambini e negli adolescenti, sulla base dei dati epidemiologici disponibili43.

In Italia, i dati messi a disposizione dall’Istituto Superiore di Sanità riportano dall’inizio della pandemia un totale di oltre 263.000 casi di infezione nei bambini di età 6-11 anni (dati aggiornati al 1° dicembre 2021): 1.453 sono stati ricoverati in ospedale (tasso ospedalizzazione 6/1.000), di cui 36 in terapia intensiva (1/7.000), e 9 sono morti44.

La vaccinazione pertanto è fortemente raccomandata soprattutto nei bambini “fragili”, cioè affetti da malattie croniche come ad esempio il diabete, malattie cardiovascolari, asma non controllato o pazienti oncologici.

Queste condizioni, infatti, li espongono a un rischio maggiore di contrarre COVID-19 in forma grave.

Tuttavia, anche i bambini “sani”, che non presentano particolari fattori di rischio, possono manifestare la malattia in forma grave e, di conseguenza, giungere al ricovero.

Da un rapporto ECDC45, si evince che la maggior parte dei bambini di 5-11 anni ospedalizzati a causa di COVID-19 non presentava alcun fattore di rischio.

Anche nei casi in cui l’infezione decorra in maniera quasi o completamente asintomatica, non è possibile escludere la comparsa di complicazioni quali la sindrome infiammatoria multisistemica (una malattia rara ma grave che colpisce contemporaneamente molti organi) e la persistenza dei sintomi a distanza di tempo (long COVID).

In Italia le vaccinazioni anti-COVID-19 in età pediatrica sono state avviate a partire da giugno 2021, a seguito del parere positivo espresso dalla CTS dell’AIFA che ha approvato l’estensione di indicazione per l’utilizzo del vaccino Comirnaty nella fascia di età 12-15 anni.

Il 1° dicembre 2021 è stata approvata anche la formulazione pediatrica per la fascia d’età 5-11 anni nel dosaggio da 10 μg, un terzo di quello somministrato agli adolescenti e agli adulti, sufficiente a far sviluppare un’elevata risposta anticorpale in questa popolazione.

Pertanto nella campagna di vaccinazione in età pediatrica (5-16 anni) sono stati utilizzati a partire dalla seconda metà del 2021 i vaccini a mRNA (Comirnaty e Spikevax) e in particolare:

Vaccino Comirnaty: – ciclo primario vaccinale (prima e seconda dose) a partire dai 12 anni; ogni dose (0,3 mL) contiene 30 microgrammi di principio attivo;

dose booster (terza dose, 0,3 mL) ai soggetti della fascia di età 12-15 anni con elevata fragilità motivata da patologie concomitanti/preesistenti e agli appartenenti alla fascia di età 16-17 anni46.

Vaccino Comirnaty (formulazione pediatrica): – autorizzato nella fascia 5-11 anni; ogni dose (0,2 mL) contiene 10 microgrammi di principio attivo47. 

Vaccino Spikevax: – a partire dai 12 anni di età; ogni dose (0,5 mL) contiene 100 microgrammi di RNA messaggero (mRNA).

Di seguito sono riportati i dati di letteratura relativi ai trial registrativi e alla sorveglianza post-marketing USA e UK disponibili, distinti per fascia di età, seguiti dall’analisi delle segnalazioni riportate in RNF.

Bambini 5-11 anni

I dati di sicurezza provenienti dallo studio registrativo di fase 2-3 di Comirnaty, riguardano:

– una coorte di 2.268 bambini, dei quali 1.518 avevano ricevuto almeno una dose di Comirnaty 10 μg e 750 il placebo (coorte 1) e per i quali era disponibile un follow-up di almeno 2 mesi dalla somministrazione della seconda dose;

– un’ulteriore coorte di 2.379 bambini, dei quali 1.591 avevano ricevuto almeno una dose di Comirnaty 10 μg e 788 il placebo (coorte 2), per i quali era disponibile un follow-up mediano di 2,4 settimane dopo la seconda dose. Questa coorte è stata utilizzata solo per raccogliere ulteriori informazioni sugli eventi avversi gravi (SAE) e su quelli “di particolare interesse” (es. miocarditi, pericarditi, anafilassi).

Le reazioni avverse più frequenti nei soggetti vaccinati sono state quelle locali: il dolore nella sede di iniezione ha interessato il 70% circa dei bambini, l’arrossamento il 18% e la tumefazione il 15%.

Tra le reazioni sistemiche, le più frequenti sono state stanchezza (39%) e cefalea (28%), seguite da dolore muscolare (12%), brividi (10%), diarrea (5%), dolore articolare (5%), vomito (2%).

Lo 0,9% dei bambini vaccinati ha manifestato linfadenopatia; una percentuale analoga ha manifestato reazioni di ipersensibilità, prevalentemente a carico della cute e del tessuto sottocutaneo, tra i quali quattro casi di rash cutaneo, con insorgenza a circa 7 giorni dalla vaccinazione.

La maggior parte delle reazioni, sia locali sia sistemiche, è stata di intensità lieve o moderata, è insorta 1-2 giorni dopo la vaccinazione e si è risolta entro 1-2 giorni. Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlabili alla vaccinazione. Relativamente all’esperienza post-marketing di altri Paesi, negli Stati Uniti, nel periodo dal 3 novembre al 19 dicembre 2021, sono state somministrate circa 8,7 milioni di dosi di Comirnaty a bambini di età compresa tra 5 e 11 anni. Il report pubblicato dai Centers for Disease Control and Prevention50 riporta sia i dati provenienti dal sistema di segnalazione spontanea (Vaccine Adverse Event Reporting System – VAERS), che quelli derivanti dal sistema di sorveglianza attiva “v-safe”51. Nel periodo considerato, sono pervenute al VAERS 4.249 segnalazioni (pari ad un tasso di circa 50 segnalazioni ogni 100.000 dosi), il 96,7% delle quali classificate come “non gravi”. Sono stati riportati 15 casi di miocardite, ma solo 11 sono stati successivamente validati. I due casi di decesso, che hanno riguardato due bambine, già affette da importanti patologie, sono stati considerati non correlabili alla vaccinazione. Nello stesso periodo, circa 42.500 bambini sono stati registrati nel sistema “v-safe”. L’analisi dei questionari, compilati dai genitori a una settimana dalla prima e dalla seconda dose, evidenzia un profilo di sicurezza analogo a quello emerso dallo studio registrativo: le reazioni più frequenti sono quelle localizzate nel sito di iniezione, che hanno interessato il 54,8% dei bambini dopo la prima dose e il 57,5% dopo la seconda. Tra queste, il dolore è risultato il sintomo più frequente, mentre arrossamento, prurito e gonfiore si sono manifestati solo nel 4-5% dei casi. Anche le reazioni sistemiche sono state più frequenti dopo la seconda dose (40,9%) che dopo la prima (34,7%); in particolare, l’astenia (25,9% vs 20,1%), il mal di testa (19,8% vs 13,9%) e la febbre (13,4% vs 7,9%). Un’informazione interessante, rilevata da “v-safe”, riguarda l’impatto della vaccinazione sullo svolgimento delle attività quotidiane: il 5% circa dei genitori ha riferito che il proprio figlio non è stato in grado di svolgere queste attività il giorno dopo aver ricevuto la prima dose, mentre dopo la seconda dose questa percentuale sale al 7,4%.

Adolescenti 12-16 anni

COMIRNATY

Lo studio registrativo52 di fase 3 di Comirnaty ha incluso 2.260 adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni (1.131 randomizzati a Comirnaty e 1.129 a placebo) e 3.788 giovani di età compresa fra 16 e 25 anni (1.875 Comirnaty e 1.913 placebo). Di questi, 1.308 adolescenti (660 trattati con Comirnaty e 648 trattati con placebo) sono stati seguiti per almeno 2 mesi dopo la somministrazione della seconda dose di Comirnaty.

Le reazioni avverse più frequenti negli adolescenti di età compresa fra 12 e 15 anni che avevano ricevuto 2 dosi di vaccino sono state: dolore in sede di iniezione (>90%), stanchezza e cefalea (>70%), mialgia e brividi (>40%), artralgia e piressia (>20%). Gli eventi sistemici sono risultati più frequenti dopo la seconda dose di Comirnaty che dopo la prima. Gli eventi locali e sistemici sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata, segnalati con frequenze simili in entrambe le coorti di età e tipicamente con risoluzione entro 1 o 2 giorni. Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nello 0,6% dei vaccinati di età compresa tra 12 e 15 anni e nell’1,7% in quelli di età compresa tra 16 e 25 anni. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità o anafilassi correlate al vaccino e non sono stati segnalati decessi. Relativamente all’esperienza post-marketing di altri Paesi, negli Stati Uniti, nel periodo dal 14 dicembre 2020 al 16 luglio 2021, circa 8,9 milioni di adolescenti tra 12 e 17 anni hanno ricevuto il vaccino Comirnaty53. Nel periodo considerato, sono pervenute al VAERS statunitense 9.246 segnalazioni (pari a un tasso di circa 104 segnalazioni ogni 100.000 dosi), il 90,7% delle quali classificate come “non gravi”. Vertigini (20,1%), sincope (13,3%) e mal di testa (11,1%) sono stati gli eventi più frequentemente riportati. La sincope e altri effetti correlati alla risposta vasovagale sono comuni negli adolescenti, dopo qualunque vaccinazione; la maggior parte dei casi di sincope riguardava ragazze (60,8%), con un’età mediana di 15 anni. Le segnalazioni di reazioni “gravi” (9,3% del totale) hanno riguardato prevalentemente soggetti di sesso maschile, con età mediana di 15 anni. Più della metà delle segnalazioni riportava il dolore toracico, quasi il 42% l’aumento dei livelli di troponina. Le miocarditi hanno rappresentato il 4,3% delle segnalazioni totali. Nello stesso periodo, circa 129.000 adolescenti sono stati registrati nel sistema “v-safe”. Nella settimana dopo la prima dose, circa il 64% degli adolescenti ha riportato una reazione nel sito di iniezione, prevalentemente dolore; la frequenza delle reazioni locali è stata analoga dopo la seconda dose. Le reazioni sistemiche, invece, sono state più frequenti dopo la seconda dose, sia nella fascia di età 12-15 anni (63,4% con la seconda vs 48,9% con la prima), sia nella fascia 16-17 (69,9% con la seconda vs 65,7% con la prima). Le più frequenti sono risultate l’astenia e il mal di testa, che hanno interessato dal 40 al 50% dei ragazzi. La febbre si è manifestata in circa un terzo dei ragazzi nella settimana successiva alla somministrazione della seconda dose di vaccino. Il 25% circa dei ragazzi ha riferito di non essere stato in grado di svolgere le normali attività quotidiane il giorno successivo alla vaccinazione; questa percentuale è molto più elevata di quella riscontrata nei bambini di 5-11 anni.

SPIKEVAX Nello studio clinico54 di fase 2-3, randomizzato, controllato con placebo, sono stati inclusi 3.726 partecipanti di età compresa tra 12 e 17 anni che hanno ricevuto almeno una dose di Spikevax (n. 2.486) o placebo (n. 1.240). Le reazioni avverse più frequenti nei soggetti vaccinati sono state quelle a livello locale, tra le quali quelle di grado 3 hanno rappresentato una quota consistente (6,8% dopo la prima dose e 8,9% dopo la seconda). Il dolore in sede di iniezione ha interessato la quasi totalità dei ragazzi che hanno ricevuto Spikevax, sia dopo la prima che dopo la seconda dose; in più del 5% dei casi si è trattato di un dolore di grado 3. Le reazioni sistemiche sono risultate più frequenti dopo la seconda dose (86,1%), che dopo la prima (68,5%); tra queste, quelle di grado 3 hanno interessato il 13,7% dei ragazzi vaccinati dopo la seconda dose e il 4,4% dopo la prima. Le più frequenti sono state cefalea (44,6% dei vaccinati dopo la prima dose e 70,2% dopo la seconda) e astenia (47,9% dopo la prima dose e 67,8% dopo la seconda). Relativamente all’esperienza post-marketing di altri Paesi, il report settimanale del sistema di farmacovigilanza britannico (“Yellow Card”) aggiornato al 13 gennaio 202255 riporta che in Gran Bretagna sono state somministrate circa 21.500 prime dosi e circa 16.000 seconde dosi di Spikevax a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni e sono pervenute 16 schede di segnalazione di sospette reazioni avverse. I dati nazionali e di letteratura relativi alle miocarditi e pericarditi post-vaccino sono approfondite nel focus dedicato. Analisi dei dati della RNF In merito alle vaccinazioni eseguite nei minori di età dai 5 ai 16 anni, al 26/12/2021 risultano somministrate 4.178.361 dosi di vaccino, di cui una quota pari all’87,5% è rappresentato da Comirnaty e il 12,5% da Spikevax. Per 191 casi non è disponibile la tipologia del vaccino. Il 96% delle dosi è stata somministrata nella fascia di età 12-16 anni (4.005.471 dosi) e il 4% nella fascia di età 5-11 anni (172.890 dosi). Al 26 dicembre sono state registrate complessivamente nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza 1.170 segnalazioni di sospette reazioni avverse manifestatesi nella popolazione pediatrica, che rappresentano l’1% (1.170/117.920) di tutte le segnalazioni presenti nella RNF per vaccini COVID-19 alla data considerata. Riflettendo il dato di esposizione, il 79% (919/1.170) corrisponde a segnalazioni da vaccino Comirnaty e il 21% (251/1.170) a segnalazioni da vaccino Spikevax, indipendentemente dalla fascia di età di appartenenza del paziente pediatrico e dal numero della dose. Nel database sono emerse 3 segnalazioni di sospette reazioni avverse, non gravi, manifestatesi a seguito della somministrazione di vaccini a vettore virale (2 Janssen, 1 Vaxzevria) in pazienti pediatrici (12-16 anni): una deriva da prescrizione in regime off-label, una da errore terapeutico e in una non è chiara l’identificazione del vaccino riportato come sospetto. Dette segnalazioni sono state escluse dall’analisi dei dati.

Per chi volesse approfondire, qui il rapporto integrale dell’AIfa

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